Os cientistas estão descobrindo que os medicamentos anti-obesidade também podem ajudar muitas outras doenças
The Economist – (Tradução Google Tradutor) Mar 30th 2024
O monstro Gila é um lagarto venenoso norte-americano que mede cerca de 50 centímetros e ostenta uma pelagem distinta de escamas pretas e laranja. Este réptil letárgico, que vive principalmente no subsolo e come apenas três a quatro vezes por ano, é a inspiração improvável para um dos maiores sucessos de bilheteria da indústria farmacêutica: uma nova geração de medicamentos para perda de peso que deixa pacientes – e investidores – em frenesi. Originalmente feitos para diabetes, há cada vez mais evidências de que eles também trazem benefícios em doenças do coração, rins, fígado e muito mais.
Desde o final da década de 1980, os cientistas acreditavam que um hormônio intestinal chamado peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), que é secretado pelos intestinos após uma refeição, poderia ajudar a tratar o diabetes. O GLP-1 aumenta a produção de insulina (um hormônio que reduz os níveis de açúcar no sangue) e reduz a produção de glucagon (que aumenta os níveis de açúcar no sangue). Mas o GLP-1 é decomposto pelas enzimas do corpo muito rapidamente, por isso permanece por apenas alguns minutos. Portanto, se fosse usado como medicamento, os pacientes teriam enfrentado a perspectiva indesejável de precisar de injeções de GLP-1 a cada hora.
Em 1990, John Eng, pesquisador do Veterans Affairs Medical Center, no Bronx, descobriu que a exendina-4, um hormônio encontrado no veneno do monstro de Gila, era semelhante ao GLP-1 humano. Crucialmente, a exendina-4 libertada após uma das raras refeições do monstro é mais resistente à degradação enzimática do que o GLP-1, permanecendo no seu corpo durante horas. Demorou mais de uma década até que a exenatida, uma versão sintética do hormônio do lagarto, criada pela Eli Lilly, uma gigante farmacêutica americana, e pela Amylin Pharmaceuticals, uma empresa de biotecnologia, fosse aprovada para tratar diabetes nos Estados Unidos. Este avanço estimulou outras empresas a desenvolver medicamentos GLP-1 mais eficazes e duradouros como opção de tratamento para diabetes, além das injeções de insulina.
Os cientistas também sabiam que o GLP-1 tinha outro efeito secundário: retardava a taxa de “esvaziamento gástrico”, o que permite que os alimentos permaneçam no estômago durante mais tempo e suprime o apetite. Mas os potenciais benefícios da perda de peso não foram levados a sério no início. Foi apenas em 2021 que a Novo Nordisk, uma empresa dinamarquesa, apresentou dados de um ensaio clínico em que pacientes com excesso de peso ou obesos receberam uma dose semanal do seu medicamento para diabetes à base de GLP-1, a semaglutida, que era então comercializado sob o nome Ozempic, por 68 semanas. Os resultados foram dramáticos – os participantes perderam 15% do peso corporal, em média.
Lucros gordos
Os medicamentos que imitam o hormônio GLP-1 tornaram-se então sucessos de bilheteria. Com quase metade da população mundial a ser obesa ou com excesso de peso até 2030, de acordo com a Federação Mundial da Obesidade, a procura por estes medicamentos está a aumentar – a Bloomberg, um fornecedor de dados, estima que estes medicamentos atingirão 80 mil milhões de dólares em vendas anuais até lá. . Prevê-se que o mercado cresça 26% ao ano nos próximos cinco anos, em comparação com 16% ao ano para medicamentos oncológicos e 4% ao ano para medicamentos imunológicos, as outras duas maiores áreas.
Até o momento, apenas três medicamentos GLP-1 foram aprovados para tratar indivíduos obesos ou com sobrepeso: liraglutida e semaglutida, desenvolvidas pela Novo; e tirzepatida, da Lilly. Mas o mercado já atraiu uma onda de concorrentes (ver gráfico 1). A Bloomberg rastreia cerca de 100 aspirantes a medicamentos em fase de desenvolvimento. A maioria das novas terapias espera superar a semaglutida e a tirzepatida, elaborando medicamentos que sejam mais fáceis de tomar, causem menos efeitos colaterais ou resultem em uma perda de peso mais eficaz (ver gráfico 2).
Uma questão é a conveniência. Tanto a semaglutida quanto a tirzepatida são injeções que precisam ser tomadas semanalmente. Interrompa a dose e a maior parte do peso retorna dentro de um ano. A Amgen, uma grande empresa americana de biotecnologia, está desenvolvendo um medicamento anti-obesidade que depende de doses uma vez por mês e espera que os efeitos da perda de peso durem mesmo após o término do tratamento. AMG133 ativa receptores para GLP-1 enquanto bloqueia receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), um hormônio secretado no intestino delgado em resposta à ingestão de alimentos que estimula a produção de insulina e glucagon. A empresa está agora a realizar ensaios clínicos para descobrir se os pacientes podem, ao longo do tempo, ser gradualmente desmamados para doses mais pequenas.
Mudar das injeções para os comprimidos também tornaria os medicamentos muito mais toleráveis para aqueles que não gostam de agulhas. A Novo está trabalhando em uma versão oral de semaglutida que funciona tão bem quanto suas injeções. Mas a pílula requer 20 vezes a quantidade do princípio ativo da injeção e deve ser tomada diariamente. Com a escassez de semaglutida, a Novo teve que adiar o lançamento da versão oral. A Lilly também tem uma pílula diária que tem como alvo os receptores de GLP-1, chamada orforglipron, em ensaios clínicos em estágio final.
Outra desvantagem dos medicamentos à base de GLP-1 são as náuseas e vómitos que frequentemente acompanham a sua utilização. A Zealand Pharma, uma empresa dinamarquesa de biotecnologia, está a desenvolver um medicamento baseado numa hormona diferente chamada amilina, produzida no pâncreas juntamente com a insulina em resposta à ingestão de alimentos. Mas, ao contrário do GLP-1, que suprime o apetite, a amilina induz saciedade ou sensação de saciedade após uma refeição.
Adam Steensberg, chefe da Zelândia, diz que na maioria das pessoas um hormônio, a leptina, é liberado do tecido adiposo, sinalizando ao cérebro que o corpo está cheio. Indivíduos obesos são insensíveis a esse hormônio. Estudos clínicos demonstraram que os análogos da amilina podem tornar as pessoas novamente sensíveis à leptina, ajudando-as a parar de comer mais cedo. Sentir-se saciado, em vez de diminuir o apetite, também pode reduzir a sensação de náusea. Steensberg diz que os resultados dos ensaios em fase inicial sugerem que o seu medicamento poderia conseguir uma perda de peso semelhante à dos medicamentos GLP-1, mas com menos náuseas e vómitos.
Além das incômodas injeções e das náuseas, uma preocupação maior é que os pacientes que tomam esses medicamentos não apenas perdem gordura, mas também perdem massa muscular magra. Alguns pacientes perdem quase 40% do seu peso corporal em massa magra, uma séria preocupação para os pacientes mais velhos. Para contrariar esta situação, as empresas estão a testar, juntamente com os medicamentos GLP-1, medicamentos originalmente concebidos para tratar a atrofia muscular.
A Regeneron, uma empresa farmacêutica americana, está testando medicamentos que bloqueiam a miostatina e a activina, proteínas que inibem o crescimento muscular no corpo. Tomada com semaglutida, a combinação pode aumentar a qualidade da perda de peso, preservando a massa muscular magra. Da mesma forma, a BioAge, uma empresa de biotecnologia com sede na Califórnia, está testando um medicamento que pode ser tomado junto com a tirzepatida da Lilly. A droga, chamada azelaprag, imita a apelina, um hormônio secretado após o exercício que atua no músculo esquelético, no coração e no sistema nervoso central para regular o metabolismo e promover a regeneração muscular. Em ratos obesos, a combinação levou a uma maior perda de peso em comparação com a tirzepatida isoladamente, preservando ao mesmo tempo o tecido corporal magro.
Os medicamentos para emagrecer não servem apenas para perder peso. Como a obesidade está associada a mais de 200 problemas de saúde, incluindo acidentes vasculares cerebrais, problemas renais e esteatose hepática, os medicamentos GLP-1 estão a revelar-se úteis em muitas outras áreas da medicina.
Um ensaio clínico recente da Novo, que durou cinco anos e envolveu mais de 17.500 participantes, descobriu que a semaglutida reduziu em 20% o risco de problemas cardíacos graves, como ataques cardíacos, derrames ou morte por doença cardíaca. Novo acredita que os benefícios cardíacos do tratamento não se devem apenas à perda de peso, porque a redução do risco de problemas cardiovasculares ocorreu precocemente, antes que os pacientes perdessem peso. Em Março, a semaglutida foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para reduzir o risco de doenças cardíacas em pessoas obesas ou com excesso de peso, sendo a primeira vez que um medicamento para perder peso foi aprovado para este fim. Os resultados de outro ensaio clínico demonstraram que a semaglutida reduziu o risco de eventos relacionados com doenças renais em 24% em pacientes com diabetes tipo 2.
Outro medicamento para perda de peso, a survodutida, que está sendo desenvolvido pela Boehringer Ingelheim, uma empresa farmacêutica alemã, e pela Zelândia, mostrou resultados promissores no tratamento de uma doença hepática grave chamada esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH). Isso é causado pelo acúmulo de excesso de gordura no fígado e pode levar ao câncer de fígado ou à insuficiência hepática.
Num ensaio recente com 295 pacientes, 83% deles observaram uma melhoria significativa na sua condição quando tratados com survodutida, em comparação com 18% daqueles que receberam placebo. A survodutida tem como alvo os receptores de GLP-1 e glucagon. Waheed Jamal, da Boehringer Ingelheim, afirma que há evidências de que o glucagon decompõe mais gordura no fígado em comparação com o GLP-1 e reduz a fibrose (acúmulo excessivo de tecido cicatricial no fígado).
O intestino encontra o cérebro
Embora se tenha dado muita atenção à ação destes medicamentos na melhoria da saúde metabólica, os cientistas estão agora a descobrir que estes medicamentos também interagem com o cérebro e o sistema imunitário, interagindo com os receptores de GLP-1 no cérebro. Daniel Drucker, pesquisador de diabetes do Hospital Mount Sinai, em Toronto, descobriu que em camundongos que sofrem de inflamação extensa em todo o corpo, os medicamentos GLP-1 reduziram a doença, mas apenas quando os receptores no cérebro não estavam bloqueados. Quando os receptores cerebrais dos ratos foram bloqueados ou deletados geneticamente, as propriedades anti-inflamatórias dos medicamentos foram perdidas. Isto sugere que os medicamentos GLP-1 controlam a inflamação agindo nas células cerebrais.
Para alguns, isto sugere que estes medicamentos podem ser úteis no tratamento de doenças cerebrais caracterizadas por inflamação, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Desde 2021, a Novo vem conduzindo um ensaio clínico envolvendo mais de 1.800 pacientes para testar se a semaglutida ajuda pacientes nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. Espera-se que este estudo seja concluído até 2026.
Drucker vê as qualidades anti-inflamatórias dos medicamentos GLP-1 como a chave para a sua versatilidade. Ele observa que, além do Alzheimer e do Parkinson, a inflamação crônica é um fator de muitas complicações para pessoas com diabetes tipo 2 e obesidade, e afeta órgãos como rins, coração, vasos sanguíneos e fígado. Se estes medicamentos eventualmente ajudarem no tratamento destas condições, o Drucker acredita que as suas propriedades redutoras da inflamação poderão explicar parte do seu sucesso.
Os efeitos supressores do apetite destas drogas também aumentaram o interesse na sua capacidade de reduzir os desejos de forma mais geral. Pesquisadores na Dinamarca investigaram o efeito dos medicamentos GLP-1 em 130 pessoas com transtorno por uso de álcool. Eles não encontraram nenhuma diferença geral no consumo subsequente de álcool entre os pacientes que usaram os medicamentos (juntamente com a terapia) em comparação com aqueles que receberam placebo. No entanto, um subconjunto de pacientes obesos que tomavam os medicamentos acabou bebendo menos álcool. Os investigadores também analisaram a actividade cerebral dos pacientes quando lhes foram mostradas imagens de bebidas alcoólicas – para aqueles nos grupos de placebo, os centros de recompensa dos seus cérebros iluminaram-se; para pacientes que tomavam medicamentos GLP-1, a atividade nas áreas do cérebro associadas à recompensa e ao vício foi atenuada, indicando um efeito cerebral direto. Os investigadores estão agora a explorar se as drogas podem ter um impacto na forma como as pessoas usam outras substâncias viciantes, como o tabaco ou a marijuana.
Todas essas descobertas ainda são iniciais. O desenvolvimento de novos medicamentos é caro e demorado. Existem taxas de falha acentuadas. Os sucessos no laboratório podem não funcionar com as pessoas e os resultados em pequenos grupos podem não ser reproduzidos em grupos maiores. Mas com o potencial para tratar muitas doenças muito além da obesidade e da diabetes, a esperança em torno dos novos medicamentos só aumentará. ■
https://www.economist.com/science-and-technology/2024/03/30/could-weight-loss-drugs-eat-the-world
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